Смърт причинена от прием на тоник?

Звучи като сценарий за сериала „Д-р Хаус“, но не е. При този трагичен случай, 25-годишна жена, страдаща от гастроентерит с повръщане, диария и болки в корема, е била прегледана от лекари в спешна помощ и е назначен loperamide (Imodium®) за симптоматично лечение. Жената е приела общо три таблетки от 2 mg, след което вследствие на умора е легнала да спи. След близо половин час, партньорът ѝ я намира в безсъзнание. Лекарите от бърза помощ са провели бързи реанимационни дейности, но въпреки това са могли единствено да констатират мозъчна смърт на пациента. Токсикологичният анализ на кръвта не показва наличие на дрога, единствено на loperamide и също така повишени концентрации на хинин (quinine) (DOI: 10.1007/s15016-024-3776-z). 

Loperamide принадлежи към фармакологичния клас на опиоидите. Въпреки това, се прилага като антидиарийно средство, забавящо чревния мотилитет, тъй като при него липсват централни ефекти, а се наблюдават единствено периферни такива от стимулиране на µ-опиоидните рецептори. Препоръчителните дози  са първоначално: 4 mg, последвани от 2 mg след всяко разхлабено изхождане. Като максималната дневна доза за лекарство без рецепта е 8 mg на ден, а по лекарско предписание 16 mg на ден. В листовката на лекарството има предупреждения за ритъмни нарушения (случаи на torsades de pointes), сърдечен арест и смърт при предозирания. При нормални условия, loperamide не преминава през кръвно-мозъчната бариера (хемато-енцефалната бариера, ХЕБ), защото се явява субстрат на ефлуксната помпа – P-gp (Р-глюкопротеин; известна също така и като multidrug resistance protein 1, MDR1), която има за цел да предпазва мозъчните структури от чужди вещества попаднали в организма. Този глюкопротеин, с помощта на енергия от АТФ, „засмуква“ множество лекарства, като напр. digoxin, cyclosporine, ivermectin, вкл. и loperamide, като не им позволява да достигнат до значителни концентрации в гръбначно-мозъчната течност и поради това не могат да оказват въздействие върху централната нервна система (ЦНС) и ги изхвърля към системното кръвообръщение. Ако обаче при определени условия успее да я преодолее, то тогава може да причини характерните за опиоиди централни ефекти, до развитие на загуба на съзнание и потискане на дишането при предозирания. 

Каква е обаче е причината за така развилите се обстоятелства при тази жена? Авторите на статията смятат, че причината за фаталния край се крие в преодоляване на loperamide на кръвно-мозъчната бариера и предизвикване на гореспоменатите ефекти върху ЦНС. Има извесни лекарства, които могат да инхибират функционирането на ефлуксната помпа P-gp, освен споменатите ѝ субстрати. Примери за такива са: amiodarone, erythromycin, ritonavir, verapamil, но също така и quinine. В таблицата по-долу са посочени основни субстрати и инхибитори на P-gp. Освен че е локализирана върху ХЕБ, P-gp помпата е налична и в ГИ тракт, което има определяща роля за бионаличността на нейните субстрати, а също така и в хепатоцитите и бъбречните тубули, като наличието ѝ там определя техния клирънс. Инхибирането ѝ би довело едновременно до по-висока бионаличност, намален клирънс и увеличен риск от преминаване през ХЕБ на нейните субстрати.

Младата жена от случая, не е страдала от заболявания и съответно не е приемала споменатите инхибитори на P-gp, как тогава се е стигнало до фаталния край? Това което се съобщава в статията е, че жената е изпитвала необичайна нужда от прием на горчива лимонада. Ежедневно е приемала големи количества тоник, включително и в деня на заболяването е погълнала 2,5 L от напитката. Количеството quinine, което се съдържа в един литър тоник е 68 mg. С изпиването на 2,5 L тоник, жената е приела приблизително 170 mg quinine. При нормално състояние, това би било безпроблемно, но в случая с приетите 6 mg loperamide, е довело до летален изход. Вирусната инфекция в ГИ тракт най-вероятно също е допринесла с увреждането на ГИ бариера до по-високи бионаличности на двете взаимодействащи си вещества. 

Драматичният случай с 25-годишната жена показва, че колкото и невероятен да изглежда потенциала за взаимодействие между quinine, P-gp и loperamide, той не е за подценяване. Лекарите и фармацевтите трябва да информират пациентите за подобни рискове при прием на хинин-съдържащи напитки. Също така има и много фитопрепарати, които могат да инхибират тази ефлуксна помпа, P-gp, включително и компоненти съдържащи се в грейпфрута.